Průběh transplantace

Obsah článku:

• Úvod
• Nemoci léčené transplantaci
• Dárce kmenových buněk krvetvorby
• Průběh transplantace
• Faktory rizikové pro výsledek transplantace
• Pozdní následky
• Závěrem

Úvod

Transplantace krvetvorných buněk je účinná a někdy i jediná léčebná procedura pro mnoho získaných i vrozených maligních či nemaligních onemocnění krvetvorby, včetně některých vzácných poruch imunitního systému a enzymatických metabolických onemocnění. Dárcem buněk je vybraný zdravý vhodný dárce (alogenní transplantace). Transplantace vlastních buněk (autologní) po předchozí chemoterapii je prováděna u dětí prakticky jen v léčbě některých solidních tumorů.

Cílem autologní transplantace je po poškození kostní dřeně vysokými dávkami chemoterapie v léčbě nádoru obnovit vlastní zdravou krvetvorbu a imunitu. Při transplantaci kmenových buněk krvetvorby a imunitního systému se nejedná o chirurgický výkon, čerstvé či rozmražené krvetvorné buňky podáváme do příjemce formou nitrožilní infúze. Tomuto převodu buněk předchází podání přípravného předtransplantačního režimu (nejčastěji jde o kombinaci cytostatik, léků tlumících imunitní systém, případně i v kombinaci s celotělovým ozářením). Přípravným režimem chceme zničit stávající porušenou krvetvorbu či maligní buňky unikající standardním dávkám cytostatik a potlačit imunitní systém příjemce, abychom zajistili přihojení krvetvorby dárce. Podání cytostatik ve vysokých dávkách je významnou zátěží pro řadu orgánů, především ale poškodí funkci krvetvorby a imunitního systému.

Po převodu buněk od zdravého dárce trvá zdravým buňkám v kostní dřeni zpravidla několik týdnů, než se zralé krvinky začnou objevovat v krvi. K obnovení funkce dárcovského imunitního systému po alogenní transplantaci však dochází až mnoho měsíců po úspěšné transplantaci. S vážnými komplikacemi po transplantaci se tedy nesetkáváme jen v období chemoterapie a doby do znovuobnovení krvetvorby (týdny), ale i v průběhu následujících měsíců.

Nemoci léčené transplantací

Různých závažných onemocnění, která můžeme léčit s použitím transplantace zdravých dárcovských buněk krvetvorby, je několik desítek. Nejčastější skupinou onemocnění i u dětí jsou nádorová onemocnění krvetvorby - různé formy leukémií či lymfomů, u kterých standardní chemoterapie selhává a/nebo není schopna zničit nádorové buňky bez závažného poškození zdravé krvetvorby a imunitního systému. Krátkodobý protinádorový efekt přípravného režimu, realizovaného v průběhu týdne těsně před transplantací, spočívá v podání vysokých dávek cytostatik, někdy v kombinaci s ozářením celého těla.

Dlouhodobý efekt transplantace zajišťují dárcovské lymfocyty, které brání nádorovým buňkám znovu se množit. Efekt imunitní nastává až později po transplantaci, v průběhu spíše měsíců a let. Transplantace tak vlastně umožní nastolit dlouhodobou protinádorovou imunoterapii, které říkáme „efekt štěpu proti tumoru/leukémii". U části nemocných ale ani úspěšná transplantace nezabrání recidivě maligního onemocnění.

Na rozdíl od transplantačního programu u dospělých používáme v pediatrii mnohem častěji transplantaci i v léčbě nenádorových onemocnění krvetvorby (získaných i vrozených), u těžkých poruch imunitního systému (imunodeficience, autoimunitní a autoinflamatorní onemocnění) a u některých vybraných dědičných poruch metabolizmu. Jsou to vesměs velmi vzácná onemocnění. Musíme znát dobře jejich podstatu, abychom u těch méně obvyklých zvolili správný přístup a abychom věděli, že výměna krvetvorby a/nebo imunitního systému povede k vyléčení. U některých musíme používat mnohem méně intenzivní chemoterapii, u některých naopak, když hrozí, že se dárcovské buňky v těle hostitele ujmou jen na přechodnou dobu.

V řadě případů je transplantace urgentním zákrokem a musí být provedena co nejdříve. Například děti s těžkou poruchou imunity potřebují zvládnout těžké život ohrožující infekce, což jim umožní ale až zdravé buňky dárce. U dětí s poruchoumetabolizmu spěcháme proto, aby dárcovské buňky co nejdříve v těle zahájily tvorbu chybějícího enzymu a mezitím nedošlo k nevratným závažným poškozením orgánů vlastním onemocněním. Děti s rychlým rozvojem selhání krvetvorby ohrožují kromě krvácivých komplikací především život ohrožující infekce patogeny z jejich okolí (vzduch, voda, jídlo).

Mnohem častěji jsou zdrojem infekce mikroorganizmy, kterými bylo dítě osídleno, ale které při funkčním imunitním systému dítě zatím bezprostředně neohrožovaly. U pacientů s maligním onemocněním transplantaci předchází intenzivní chemoterapie, která často trvá měsíce, protože potřebujeme před transplantací zbavit tělo co nejvíce nádorových buněk. Teprve pak je možno přistoupit k vlastní transplantaci. Interval od stanovení diagnózy k transplantaci je proto různě dlouhý (týdny, měsíce i léta), ale jakmile je o indikaci jasně rozhodnuto, je nutno transplantaci zorganizovat co nejdříve.

Dárce kmenových buněk krvetvorby

Dárcem kmenových buněk krvetvorby se může stát sourozenec příjemce, kterého si vybereme na základě shody v systému HLA. Teoretická šance na shodu je u vlastních sourozenců 25%, ale řada dětí v době plánované transplantace žádné vlastní sourozence nemá. Dárcovství nezletilých je ve světě různým způsobem regulováno. V roce 2002 bylo právně upraveno i v České republice dle zákona 285/2002 Sb. O darování, odběrech a transplantacích tkání a orgánů. K darování je požadováno kladné vyjádření rodičů či právních zástupců dítěte a souhlas dle tohoto zákona ustavené speciální etické komise. Přihlíží se i k vyjádření nezletilého dárce. Podle tohoto zákona lze použít nezletilého dárce výhradně k transplantaci pro vlastního sourozence (§ 4 transplantačního zákona). U nezletilých dárců převládající odběry kostní dřeně.

Důvodů u dětských pacientům obvyklé preference kostní dřeně proti buňkám získaným aferézou krve (kontinuální separace složek krve na přístroji - separátoru) po krátkodobé stimulaci růstovými faktory je více (snaha o menší zátěž pro nezletilého dárce, kvalitní mladé kmenové buňky v kostní dřeni, imunologické důvody). Dárcovství buněk je u nezletilých dárců větší zátěží například při významném negativním váhovém nepoměru mezi dárcem a příjemcem. Kvalita štěpu se totiž posuzuje podle počtu kmenových buněk v poměru k hmotnosti příjemce.

Protože HLA se dědí z poloviny od matky a z poloviny od otce, je šance, že i rodič by mohl být vhodným dárcem, což se v naší praxi stává asi ve 2%. Z uvedené statistiky je nicméně zřejmé, že pro většinu dětí musíme hledat dárce mimo rodinu, v registrech dobrovolných dárců. A v takovém případě trvá hledání déle a proces je náročnější finančně, časově i organizačně. Na základě dostupných informací o anonymních dárcích v registrech ty pravděpodobně vhodné žádáme o poskytnutí čerstvých vzorků krve, abychom mohli podrobnějším vyšetřením potvrdit, že je míra imunologické shody s konkrétním pacientem/příjemcem dostatečná.

Mezi další důležité parametry pro výběr vhodného dárce patří například krevní skupina, hmotnost, pohlaví a věk dárce, počet gravidit, anamnéza prodělaných virových onemocnění, která zanechávají paměťovou specifickou protivirovou imunitu. Když je dárce vybrán, schválen a souhlasí, domluvíme termín odběru štěpu (může se jednat o odběr kostní dřeně v celkové narkóze pro dospělého příjemce až v celkovém objemu 1500 ml nebo o separaci krvetvorných buněk z periferní krve).

Před vlastním odběrem musíme aktuálně ověřit, že je dárce zdráv a odběr nebude představovat další zdravotní riziko pro něj ani pro příjemce. Teprve když nám odběrové centrum potvrdí, že je dárce v pořádku a vše jde podle plánu, můžeme začít příjemci podávat předtransplantační přípravu, která zpravidla trvá týden. V domluvený termín přichází dárce k odběru. Odebrané buňky jsou bez průtahů transportovány do transplantačního centra. Převážíme tedy k příjemci pouze buňky, dárce je odebírán v odběrovém centru s ohledem na místo svého bydliště. Před převodem štěpu příjemci bývá často před podáním upravován. Z různých důvodů je někdy potřeba ze štěpu odstranit plazmu, červené krvinky nebo snížit počet některých bílých krvinek.

V první fázi hledáme dárce v českých registrech, které dohromady registrují kolem 100 000 možných dobrovolných dárců. Když v nich vhodného dárce nemáme, obracíme se na registry dárců v zahraničí. Více než 70% štěpů od nepříbuzných dárců z registrů dovážíme ze zahraničí, většinou ze sousedních zemí, protože v nám blízkých regionech je nejvyšší šance na nalezení dárce s geneticky podobným imunitním systémem. Až 20% štěpů k nám ale kurýři dopravují letecky přes oceány (USA, Kanada, Austrálie). Nesnadno se hledají dárci především pro děti jiné než kavkazské populace, protože v registrech je jen menšina dárců jiných etnických skupin. V takových případech transplantací od méně shodných dárců musíme oslabit různými způsoby imunitní systém dárce ve štěpu tak, aby nezpůsobil příjemci příliš mnoho obtíží (reakce štěpu proti hostiteli).

Vyhledávání dárce mezi nepříbuznými dobrovolníky v registrech trvá standardně dva měsíce, organizace odběru konkrétního dárce trvá minimálně další čtyři týdny. Ve velmi urgentních případech se nám daří tyto 3-4 měsíce zkrátit o polovinu. Při použití pupečníkové krve, která je již odebraná a zamražená v registrech pupečníkových krví, je možné celý proces zkrátit na pár týdnů.

Kdykoliv se však může stát něco neočekávaného jak u pacienta (zhoršení zdravotního stavu, akutní infekce) nebo u příjemce (nehoda, nedostatečný odběr, akutní onemocnění, odvolání souhlasu s odběrem na poslední chvíli) nebo při přepravě (nehoda, zpoždění, zrušení letu, stávka v letecké dopravě), takže si nemůžeme být do poslední chvíle jisti, kdy a zda vůbec perfektně naplánovaná transplantace vlastně proběhne. V současné době světové registry mají k dispozici základní imunologické informace pro ev. dárcovství od téměř 29 milionů možných dobrovolných dárců. S ohledem na vysokou různorodost imunitního systému u lidí někdy není možné najít vhodného dárce ani mezi takovým vysokým počtem dobrovolníků.

Průběh transplantace

Transplantace, jak už bylo výše zmíněno, je prováděna formou nitrožilní infuze. Buňky cestují krví příjemce, a když se ocitnou v kostní dřeni, zachytí se v její struktuře a začnou se množit a vyzrávat. Vlastní krvetvorba je v té době již oslabena nebo zničena předtransplantační přípravou. Jedná se tedy o technicky velmi snadnou proceduru. V té době též zahajujeme podávání imunosupresivní (potlačující imunitu) terapie. Ta by měla na jedné straně snížit riziko odvržení štěpu imunitním systémem příjemce, ale též snížit riziko silné imunitní reakce alogenního štěpu proti tkáním příjemce (reakce štěpu proti hostiteli).

U většiny pacientů po alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby je možno preventivně či léčebně podávaná imunosupresiva vysadit ještě v průběhu prvního roku po transplantaci. Tím se transplantace kmenových buněk krvetvorby významně liší od transplantací orgánových, kde musíme podávat imunosupresiva celoživotně, aby imunitní systém příjemce nezničil transplantovaný orgán.

V prvních týdnech po transplantaci je příjemce izolován v chráněném prostředí, protože není schopen se účinně bránit proti infekci. Svůj imunitní systém ztratil po předtransplantační přípravě a nový imunitní systém se bude postupně dotvářet až v průběhu dalších měsíců. Také krvetvorba nebude několik týdnů funkční, proto musíme hradit nedostatek krvinek podáváním transfuzí (červených krvinek nebo krevních destiček). Když dojde k uchycení dárcovských zárodečných buněk krvetvorby v kostní dřeni, buňky začnou dozrávat a po 2-3 týdnech se zralé krvinky začnou objevovat v krvi.

Na transplantační jednotcestráví pacient zpravidla několik týdnů. Pokud nepřetrvávají nějaké zdravotní komplikace, odchází do ambulantní péče. Vyhráno ale ještě není. Úprava krvetvorby trvá zpravidla pár týdnů, úprava imunity je proces mnohem náročnější. Cizí imunitní systém (dárce) v těle příjemce si musí nejprve zvyknout, nesmí příjemci škodit, ale musí mu pomáhat při potlačení infekcí (bakteriálních, virových, plísňových), ale i v potlačení/likvidaci ev. přežívajících leukemických/nádorových buněk.

Riziko návratu leukémie či život ohrožující infekce klesá s časem od úspěšné transplantace především v závislosti na úspěšné obnově imunity. K případné recidivě leukémie po transplantaci dochází během prvních měsíců či let, ale v individuálních případech nemůžeme s jistotou označit žádný den, kdy již riziko recidivy bude nulové. Pokud se leukémie vrátí po transplantaci, můžeme v některých případech léčbu s následnou transplantací opakovat. Pokud vše probíhá příznivě, během měsíců po transplantaci postupně snižujeme dávky léků potlačujících imunitní systém dárce. Intervaly ambulantních kontrol se prodlužují a rok po transplantaci (u transplantací od shodných sourozenců i dříve) děti znovu pokračují v běžném životě s plnou školní docházkou.

Faktory rizikové pro výsledek transplantace

Již před vlastním provedením transplantace u konkrétního nemocného je zapotřebí pečlivě zhodnotit pravděpodobná rizika a faktory, ovlivňující pravděpodobnost úmrtí v souvislosti s provedením transplantace a vedle toho posoudit léčebný efekt a celkový přínos transplantace. Rizikovým faktorem před vlastní transplantací je nepochybně nepříznivý celkový stav pacienta, probíhající těžké infekce, poškození orgánů předchozí léčbou či přímo onemocněním, apod. Na výsledek transplantace má důležitý vliv i míra shody dárce s příjemcem v transplantačních znacích. Čím menší shoda, tím pravděpodobnější je, že při rekonstituci imunitního systému po transplantaci nastanou komplikace. Riziko úmrtí je vyšší v prvních měsících (ne jen týdnech) po transplantaci, pak postupně klesá.

V současné době dosahujeme alogenní transplantací u dětí s maligním onemocněním vyléčení kolem 70%, u nenádorových onemocnění až nad 85%. V individuálním případě však nelze používat statistiku a nepříznivý průběh transplantace nás může zaskočit i u příjemce, jehož šance na úspěch byla statisticky vysoká. Transplantace však není vhodná, pokud i navzdory intenzivní léčbě přetrvává vysoká aktivita maligního onemocnění a/nebo celkový zdravotní stav pacienta v důsledku základního onemocnění a/nebo předchozí léčby (orgánové postižení, nekontrolovaná závažná infekce) nedává naději na úspěšné zvládnutí celého procesu transplantace.

Pozdní následky

S významným zlepšením šance na přežití a vyléčení pacientů po transplantaci se do popředí dostává kvalita jejich života a riziko pozdních následků v důsledku proběhlé terapie. Především u menších dětí nezralost některých tkání a orgánů může souviset s jejich vyšší citlivostí k toxické terapii. Některé následky mohou vznikat i v důsledku po-transplantačních imunologických komplikací (reakce štěpu proti hostiteli), některé se mohou objevit i několik let po transplantaci a mohou být trvalé.

Nejčastějšími komplikacemi transplantací provedených v dětském věku jsou endokrinopatie (poruchy růstu u dětí transplantovaných v nízkém věku, nízké hladiny pohlavních hormonů, poruchy plodnosti, poruchy funkce štítné žlázy). Mezi další toxické účinky patří poškození orgánů a tkání (poruchy funkce plic, šedý zákal, tuhnutí podkoží, poškození kolenních či kyčelních kloubů, apod.). Rychlost a stupeň obnovy imunitního systému významně ovlivňují výskyt časných i pozdních infekčních komplikací a autoimunitních projevů. Je znám i negativní vliv předtransplantační léčby na pozdější výskyt sekundárních nádorových onemocnění (kůže, štítné žlázy, apod.). Dlouhodobé sledování vyléčených pacientů specialisty je proto nutnou součástí po-transplantační péče. Na základě zkušeností s dlouhodobým sledováním pacientů po transplantaci se také pokoušíme měnit své postupy, abychom účinnost transplantace udrželi, ale rizika pozdních následků snížili.

Závěrem

První alogenní transplantace u dítěte v Československu byla provedena v roce 1989 na našem pracovišti. V průběhu dalších let se transplantace stala rutinní metodou v léčbě pokročilých forem leukémií (asi 65% prováděných transplantací u dětí) a některých život ohrožujících nemaligních onemocnění (vrozené poruchy imunity, metabolizmu, vrozené a získané poruchy krvetvorby).

Do konce roku 2016 bylo na našem pracovišti provedeno téměř 600 alogenních transplantací. Necelá třetina pacientů byla transplantována buňkami od identického sourozence. I s převahou jiných než rodinných dárců již řadu let dosahujeme stejných výsledků jako přední evropská dětská transplantační centra. S těmito centry též dlouhodobě aktivně spolupracujeme. Děti jsou k nám k alogenní transplantaci předávány do péče z dětských oddělení a klinik v rámci celé České republiky.

Při použití všech variant dárců rodinných i nepříbuzných, včetně použití alogenní pupečníkové krve a upraveného štěpu od neshodného rodinného dárce, se nám daří téměř pro všechny pacienty včas vhodného dárce najít. V posledních 15 letech většinu dárců tvoří nepříbuzní dárci z registrů.

Proces transplantace je velmi komplexní a k úspěchu vede především vysoká zkušenost transplantačního týmu ve spolupráci s širokým zkušeným týmem konzultantů širokého spektra specializačních oborů medicíny a dobrá spolupráce a důvěra pacienta a rodiny s tímto týmem.

Zaujal Vás článek a chcete pravidelně dostávat informace o nových příspěvcích? Přihlaste se k odběru newsletteru a sledujte nás na facebooku.

Odebírat newsletter   Sledovat na Facebooku

Související literaturu a další zdroje informací najdete v naší Odborné knihovně.