Fenylketonurie (PKU)
Obsah článku
- Etiologie a patogeneze
- Dědičnost
- Klinické projevy
- Maternální hyperfenylalaninemie
- Diagnostika fenylketonurie a novorozenecký screening
- Terapie
- Prognóza
Klasická PKU byla poprvé popsána norským lékařem a biochemikem Asbjørnem Føllingem. Følling byl požádán o pomoc s objasněním případu dvojčat, která se narodila zcela zdravá, ale později se u nich objevily příznaky těžké mentální retardace. Typický zápach moči těchto dětí po myšině navedl Føllinga k jejímu intenzivnímu zkoumání, které vedlo k identifikaci kyseliny fenylpyrohroznové. Později v pokusu s bakterií Proteus vulgaris prokázal svou teorii, že za klinickými projevy stojí porucha metabolismu fenylalaninu. Práce, ve které Følling v roce 1934 popsal klasické příznaky PKU, vedla k diagnóze této choroby u mnoha dětí s mentální retardací po celém světě.
Etiologie a patogeneze
Veškeré bílkoviny lidského těla se skládají ze stavebních kamenů zvaných aminokyseliny. Aminokyselin je v lidském těle 21 a jejich zastoupení a pořadí v bílkovině určuje jejich biologické vlastnosti. U části těchto aminokyselin ztratil člověk schopnost jejich tvorby v těle, a je tak závislý na jejich přísunu potravou. Jedná se o takzvané esenciální aminokyseliny, mezi něž patří právě i fenylalanin (viz níže). Všechny aminokyseliny v těle podléhají četným metabolickým reakcím za účelem tvorby dalších, tělu potřebných látek, a také za účelem jejich odbourání a vyloučení z těla. Tyto reakce nemohou běžet bez katalyzátorů, které se nazývají enzymy. Většina dědičných poruch metabolismu vzniká na podkladě mutace v genech kódujících enzymy pro různé metabolické reakce.
Klasická forma PKU je dědičná porucha metabolismu aminokyselin, která je způsobena závažnou poruchou jaterního enzymu fenylalaninhydroxylázy, který katalyzuje přeměnu aminokyseliny fenylalaninu na tyrosin. Vzhledem k tomuto enzymatickému bloku dochází k hromadění fenylalaninu a nedostatku tyrosinu, což způsobuje klinické projevy u pacientů s PKU. Hladiny fenylalaninu v krvi se u zdravých lidí pohybují v rozmezí 30-120 µmol/l. Pacienti s klasickou PKU mají bez léčby hladiny fenylalaninu v krvi vyšší než 1200. Klasická forma PKU spolu s mírnějšími formami PKU odpovídá za více než 98 % případů vysoké hladiny fenylalaninu v naší populaci.
Zvýšenou hladinu fenylalaninu mohou u 1-2 % případů způsobit i další dědičně podmíněná onemocnění, která se označují jako maligní PKU. Patří k nim především poruchy syntézy tetrahydrobiopterinu, který slouží jako kofaktor jaterní fenylalaninhydroxylázy a dalších. V ČR bylo dosud diagnostikováno více než 700 dětí a dospělých s PKU a šest pacientů s maligní formou PKU.
Dědičnost
Dědičnost PKU je autozomálně recesivní, což znamená, že je třeba, aby se potkaly dvě (bezpříznakové) osoby, z nichž každá ponese jednu mutaci v genu kódujícím fenylalaninhydroxylázu (PAH). Tento pár bude mít při každém těhotenství matky 25% riziko, že se jim narodí potomek s oběma mutacemi v příslušném genu, tedy nemocný PKU.
Klinické projevy
Klinické projevy fenylketonurie jsou způsobené jednak zvýšenou hladinou fenylalaninu a jeho toxických derivátů a jednak nedostatkem tyrosinu. Z důvodu enzymatického bloku se fenylalanin nemůže přeměňovat na tyrosin, který je nezbytný pro syntézu neurotransmiterů v mozku a dále i tvorbu barviva melaninu. Nedostatek melaninu způsobuje charakteristický obraz světlé kůže, vlasů a duhovky doprovázených zvýšenou citlivostí na sluneční světlo. Mnohem závažnější pro neléčené pacienty s PKU je však nedostatek dopaminu v mozku s následným rozvojem obrazu připomínajícího Parkinsonovu nemoc. Nedostatek neurotransmiterů v oku vede k poruše zraku.
Vysoké hladiny fenylalaninu, který se nemůže rozložit běžným způsobem, vedou ke vzniku toxických látek způsobujících chronický ekzém kůže, který je typický pro neléčené pacienty s PKU. Fenylalanin se také více ukládá v některých oblastech bílé hmoty mozkové a způsobuje poruchy signálních drah, které tudy procházejí.
U dětí, které nejsou léčeny od narození, se již během časného kojeneckého věku začíná projevovat nenávratné poškození mnoha funkcí mozku. Děti se opožďují v psychomotorickém vývoji a růst hlavičky zaostává. Úroveň mentálních funkcí (IQ) klesá na méně než 50 bodů. Rozvíjí se povšechná svalová ztuhlost s poruchou chůze a epilepsie. Většina neléčených pacientů má poruchy chování s hyperaktivitou, obsese a kompulze, stereotypie, agresivitu či zvýšenou úzkostnost. Charakteristickými známkami neléčených pacientů je také zápach moči po myšině.
V dnešní době se díky novorozeneckému screeningu a dietní léčbě vyskytují závažné klinické případy PKU jen naprosto výjimečně. Přesto se i u nás mohou vyskytnout sporadické případy pozdně nebo nesprávně diagnostikovaných dětí s PKU, zejména těch, které se narodily v zemích, kde novorozenecký screening nebyl dosud zaveden.
Maternální hyperfenylalaninemie
Vlivem velmi dobré prognózy správně léčené PKU se dnes čím dál tím větší podíl pacientek stává matkami. Vzhledem k značné koncentrační schopnosti placenty, která má za následek až dvojnásobné hodnoty fenylalaninu v krvi plodu než v krvi těhotné ženy, se jedná o zvláště rizikové období. Vysoké hladiny fenylalaninu u těhotných žen vedou k postižení plodu (intrauterinní růstové retardaci, vrozeným srdečním vadám a poruše růstu hlavičky s následným rozvojem mentální retardace s poruchami chování). Jedinou prevencí u těhotných žen s PKU je plánované těhotenství, pečlivá prekoncepční příprava a přísná restrikce fenylalaninu v dietě s paralelním snížením jeho sérové hladiny na méně než 240 mmol/l již před otěhotněním.
Diagnostika fenylketonurie a novorozenecký screening
PKU je první nemocí vyhledávanou pomocí novorozeneckého screeningu. První screeningový test PKU objevil profesor Robert Guthrie z Univerzity v Buffalu, který využil specifického typu bakterií rodu Bacillus, které využívají ke svému růstu právě aminokyselinu fenylalanin. V případě, že tyto bakterie umístíme do kultivačního média z papírku nasátého krví dětí s PKU, bude docházet k jejich většímu množení, což lze následně hodnotit jako pozitivní výsledek.
Plošný screening PKU byl na území bývalého Československa zaveden v roce 1975 díky profesoru Hyánkovi a docentce Blehové. Od roku 2009 se v ČR pro novorozenecký screening PKU používá výhradně metoda tandemové hmotnostní spektrometrie, která měří nejen hladinu fenylalaninu, ale i poměr mezi fenylalaninem a tyrosinem. Krevní kapky pro novorozenecký screening se odebírají na speciální filtrační papírek ze zevní strany patičky u novorozence ve věku mezi 48. a 72. hodinou života. U všech novorozenců s pozitivním screeningem je třeba co nejdříve vyšetření opakovat k vyloučení eventuálního falešně pozitivního nálezu. V případě pozitivního kontrolního měření je nutno doplnit ještě další vyšetření včetně zátěžových testů k vyloučení jiných forem PKU. Diagnózu následně potvrdí molekulárně genetické vyšetření.
Terapie
Počáteční snahy o léčbu PKU pouze pomocí přísné nízkobílkovinné diety bez současného doplnění esenciálními aminokyselinami byly až do poloviny 20. století neúspěšné, protože postižené děti neprospívaly a měly poruchu růstu. Chemik L. I. Woolf z Great Ormond Street Hospital v Londýně vyslovil teorii, že děti s PKU by bylo možné léčit speciální výživou se sníženým obsahem fenylalaninu, čehož docílil enzymatickým štěpením mléčné bílkoviny kaseinu a odstraňováním fenylalaninu pomocí aktivního uhlí. Nový preparát, který byl později nazván Lofenalac, byl doplněn o malé množství mléka jako zdroje nezbytného fenylalaninu. Účinnost navrženého postupu prokázal prof. Horst Bickel v letech 1954-1955, který tak zahájil první úspěšnou léčbu dědičných poruch metabolismu. Výroba dietetik, které se dnes označují jako Potraviny pro zvláštní lékařské účely (PZLÚ), se od té doby značně změnila. Na trhu je dostupné velké množství komerčně vyráběných směsí esenciálních aminokyselin bez fenylalaninu v práškových nebo tekutých formách, v granulích i tabletách, které jsou obohacené o ionty, stopové prvky, vitamíny a polynenasycené mastné kyseliny. Řada z nich obsahuje pro zlepšení chutě i různé ovocné příchutě.
Cílem dnešní léčby novorozenců s PKU je snaha snížit hladinu fenylalaninu v krvi a trvale ji udržet v hodnotách, které nejsou pro organismus škodlivé. Doporučené hladiny fenylalaninu se liší v závislosti na různých věkových obdobích, ale i například mezi různými státy. Jak již bylo zmíněno výše, zvlášť přísnou dietu je nutné držet v těhotenství. K úpravě hladin fenylalaninu slouží PZLÚ s jeho sníženým obsahem. Fenylalanin však nelze z výživy zcela vynechat, protože je esenciální aminokyselinou (viz výše, netvoří se v těle) i pro pacienty s PKU. Nízkofenylalaninová dieta je proto koncipována podle individuální tolerance pacienta tak, aby denní příjem fenylalaninu odpovídal pouze potřebám růstu a tvorby jiných, tělu nezbytných bílkovin. V praxi to u novorozenců a kojenců znamená, že mohou konzumovat jen malé (a přesně odměřené) množství mateřského mléka nebo standardní mléčné formule. Zbytek nutriční potřeby dítěte je uhrazen umělým mlékem bez fenylalaninu.
U starších dětí a dospělých využíváme jednak výše uvedených PZLÚ a jednak přirozených potravin s nízkým obsahem fenylalaninu. To může zatížit finanční rodinný rozpočet i o několik tisíc korun měsíčně v porovnání s rozpočtem na jídlo v rodině bez PKU, a vést tak v některých rodinách k porušování diety u postiženého dítěte a rozvoji zdravotních komplikací.
Maminky dětí s PKU se musí ve spolupráci s nutriční terapeutkou a ošetřujícím lékařem specializovaným v této problematice naučit dietu správně propočítat za pomoci tabulek s obsahem fenylalaninu v jednotlivých potravinách. Starší dětí jsou vedeny k tomu, aby si později byli sami schopné volit vhodné potraviny a dietu řídit. Zejména v období puberty však často vídáme porušování diety s velkými výkyvy hladin fenylalaninu.
V průběhu let se měnil názor i na délku nízkofenylalaninové diety. V 60. a 70. letech 20. století převládal názor, že dietu je možno ukončit ve věku 6–10 let, protože se předpokládalo, že vysoká hladina fenylalaninu poškozuje jen rostoucí mozek. Postupně však řada studií jednoznačně prokázala škodlivý dopad vysokých hladin fenylalaninu u pacientů s předčasně ukončenou dietoterapií nejen v průběhu dospívání, ale i v dospělosti. Proto všechny současné terapeutické postupy pro pacienty s PKU doporučují jen celoživotní nízkofenylalaninovou dietu.
Prognóza
Prognóza pacientů s PKU, kteří jsou na celoživotní terapii a kteří mají hladiny fenylalaninu trvale v doporučených rozmezích, je velmi dobrá. Problematické je již zmíněné období dospívání, kdy řada adolescentů dietu porušuje, což vede ke zvýšeným hodnotám fenylalaninu v krvi a možnému poškození centrálního nervového systému.
Pacienty s předčasně ukončenou léčbou čeká řada zdravotních problémů. Při srovnání s celoživotně léčenými pacienty, u kterých se hladiny fenylalaninu pohybovaly do 1000 µmol/l, dosahují pacienti s PKU, kteří ukončili dietu a dlouhodobě mají hladiny fenylalaninu 1000-2400 µmol/l, nižšího stupně IQ než pacienti na dietě. Dospělí pacienti s PKU, kteří ukončili dietu, jsou mnohem častěji odkázáni na sociální podporu. Mají psychiatrické obtíže a poruchy kognitivních funkcí (schopnost paměti, pozornosti, vyjadřování a porozumění). Metaanalýza jedenácti studií hodnotících úroveň exekutivních funkcí u mladistvých a dospělých pacientů s PKU s rozdílným dodržováním dietoterapie ukázala u pacientů s vyššími hladinami fenylalaninu pomalejší reakční dobu (schopnost zpracovávat informace a reagovat na ně automaticky a plynule), inhibice (schopnost vyfiltrovat nežádoucí podněty; opakem je impulzivita), pozornosti a motorické kontroly. Přestože mírně horší výsledky ve srovnání se zdravou skupinou měli i pacienti s dobrou dietní kontrolou (hladina fenylalaninu v krvi menší nebo rovná 400 µmol/l), výsledky pacientů s hladinami většími nebo rovnými ≥400 µmol/l byly významně horší, a to především v testech studujících schopnost koncentrace, plánování a vizuálního vyhodnocování včetně paměti. Některé studie navíc poukazují na významný výskyt psychiatrických symptomů u pacientů s PKU (obsese – kompulze, deprese, úzkostnost, fóbie, paranoia, somatizace, vztahovačnost) vyjma agresivity.
Dlouhodobým problémem u pacientů s PKU na přísné dietě je i vysoké riziko rozvoje osteopenie a osteoporózy na podkladě nedostatečného dosažení kostního maxima. Mineralizace kostí je u pacientů s PKU pravděpodobně ovlivněna více faktory, mezi které patří především dieta se sníženým obsahem bílkovin, její nedodržování a nedostatečný příjem vápníku a dalších minerálů či stopových prvků.
Související literaturu a další zdroje informací naleznete také v naší Odborné knihovně.
Zaujal Vás článek a chcete každý měsíc dostávat informace o nových příspěvcích? Přihlaste se k odběru newsletteru nebo nás sledujte na Facebooku!
